Bijdrage in drukkosten

Promovendi kunnen bij het bestuur van de NVCB een tegemoetkoming aanvragen voor de drukkosten van een proefschrift van Euro 250,=. De volgende voorwaarden zijn van toepassing:

De aanvrager is betalend lid van de NVCB.
De aanvrager heeft gedurende zijn/haar promotieonderzoek ten minste tweemaal werk gepresenteerd tijdens najaarsvergaderingen van de NVCB.
Het proefschrift behandelt een onderwerp dat valt binnen de doelstellingen van de vereniging.
De NVCB dient als sponsor vermeld te worden in het proefschrift.
De aanvrager kan gevraagd worden in de najaarsvergadering aansluitend op de sponsoring een samenvatting van de thesis te presenteren.

De aanvraag kan na goedkeuring van het proefschrift door de referent of promotiecommissie per email ingediend worden bij het bestuur van de NVCB en is gericht aan de secretaris, dr. ing. Jeroen van de Peppel (email: info@nvcb.nl). Een aanvraag bevat in ieder geval een begeleidende brief met motivatie, de persoonsgegevens van de aanvrager, een bankrekeningnummer (IBAN) waarop, na honorering, de tegemoetkoming gestort kan worden en een samenvatting (engels) van de thesis met een kopie van de titelpagina van het proefschrift voor op de website. Aanvragers krijgen binnen 6 weken bericht van het bestuur over honorering van de aanvraag.

Eerdere toekenningen zijn gedaan voor de volgende proefschriften:

Ariadne Bosman, 2024

The aim of this thesis is to examine causes and clinical consequences of phosphate
disturbances. In Part I, the sex- and age-related differences in serum phosphate n are
investigated. In Chapter 2, age- and sex-related differences in serum phosphate in the
general population are investigated. Chapter 3 explores the influence of vitamin D and sex
hormones on the sex differences in serum calcium and phosphate. Part II focuses on
associations between serum phosphate and BMI and between serum phosphate and
diuretic use in the general population. Chapter 4 describes the results of a Mendelian
randomization study on the causality of associations between BMI and serum phosphate. In
Chapter 5, associations between serum phosphate and use of loop and thiazide diuretics in
the general population are investigated. In Part III, several causes of phosphate
disturbances are examined. In Chapter 6, the results of a systematic clinical review on 895
published cases of tumor-induced osteomalacia are presented. Then, in Chapter 7, the
prevalence of hypophosphatemia is investigated in patients with Cushing’s disease. Chapter
8 describes a patient with hypophosphatemia, elevated C-terminal FGF23, but normal intact
FGF23, illustrating the limitation of C-terminal FGF23 assays to diagnose FGF23-related
disturbances. Part IV focuses on consequences of phosphate disturbances, with a
description of Dutch X-linked hypophosphatemia patients from the ORPHOS-NED study in
Chapter 9, and the results of a Mendelian randomization study on the causality of
association between serum phosphate and coronary artery calcification in Chapter 10.
Finally, in Chapter 11, I discuss the results obtained by the studies in this thesis, focussing on
the importance of creating awareness among health care professionals about the relevance
of abnormal serum phosphate levels and of phosphate related disturbances.

Silvia Storoni, 2023

This thesis aims at expanding our understanding of Osteogenesis Imperfecta (OI), a genetic disorder causing bone fragility and a range of extraskeletal symptoms. The work examines in particular the epidemiology and the extraskeletal comorbidities of the Dutch OI population. Additionally, the thesis sheds light on the genotype-phenotype correlation and the pathophysiology of the respiratory complications associated with OI.

The first part of the thesis discusses the prevalence and hospital admission rates of the Dutch OI population, the genotype-phenotype relation of OI, and the health care characteristics of patients with LRP5, PLS3, or WNT1 pathogenic variants. The second part of the thesis focuses on the pulmonary complications of OI patients. A literature review provides an overview of the current knowledge and knowledge gaps surrounding the pathophysiology of respiratory complications in OI. To gain further insight into the cause of pulmonary complications, the lung pathology in patients with OI type II was analyzed, suggesting intrinsic alterations in the OI lung parenchyma. The second part of this thesis concludes by proposing a more patient-friendly lung function assessment and a pulmonary follow-up plan for OI patients for the prevention of serious respiratory complications. Finally, the third part of the thesis provides an overview of collagen regulation in the context of recent gene discoveries and describes two OI patient with new SPARC pathogenic variants.

Bernard Smilde, 2023

This thesis aimed to build upon and expand the pathophysiological and clinical knowledge of FOP and to contribute to the translation of this knowledge into new treatment strategies for FOP. Development of treatments is a process that goes through a number of steps: first, it is necessary to evaluate current knowledge of the disease’s pathophysiological triggers, which could provide potential mechanisms to interfere with its progress; second, these possible targets will have to be tested in preclinical studies in vitro; third, when proven effective these treatments have to be evaluated for safety in healthy volunteers before ultimately being tested in patients. This thesis followed a similar pattern: first of all describing (chapters 2-3) and expanding (chapter 4) current knowledge of the disease, then describing knowledge on populating organs with fibroblasts not bearing the mutation from bone marrow transplants (chapter 5), and finally, describing additional preclinical testing of the potential drug saracatinib (chapter 6) and a clinical protocol that will be used to test it in a clinical trial (chapters 6-7).

Komal Waqas , 2023

Advanced glycation end products (AGEs) are a heterogeneous group of glycated proteins
which accumulate in multiple human tissues during physiological aging. Certain risk
factors such as diet, smoking, diabetes and chronic kidney disease accelerate AGEs
accumulation. As an example, a diet intrinsically rich in fats and proteins and cooked at
high temperature and dry heat has been shown to contain high AGE content. Increased
accumulation of these AGEs has been implicated in pathophysiology of chronic diseases
related to aging such as cardiovascular disease and dementia. In vitro studies showed
evidence of AGEs accumulation in musculoskeletal tissue and involvement of AGEs in
increasing bone and cartilage stiffness and decreased muscle mass and strength with
increasing age and hyperglycemic conditions.

Shuang Zhang , 2022

Fracture healing is a well-orchestrated process of biological events, involving a number of cell types and intracellular and extracellular molecular signals. It is believed that the robust regenerative capacity comes from bone marrow stromal cells (BMSCs). BMSCs are multipotent cells with the ability of self-renewal and multiple lineage differentiation including osteoblasts and adipocytes. The spatio-temporal control of the balance between osteogenesis and adipogenesis contributes to skeletal health. Apart from the fixation stability after surgery, the course of fracture healing is mainly affected by the restoration of vessel supply since up to 10% fractures do not heal properly and timely (nonunions), which are often caused by vessel injures. The overall aim of this thesis, through a combination of genomic, bioinformatic, molecular, microfluidic and transcriptomic approaches, was to identify novel genes, compounds and processes involved in the differentiation of osteoblasts and adipocytes, and in the process of revascularization during fracture healing.

Ton Schoenmaker , 2022

This thesis illustrates that periodontal ligament fibroblasts are a valuable tool to study rare bone diseases such as FOP. Furthermore it shows that the mutation that causes fibrodysplasia ossificans progressiva does not have an effect on the formation of osteoclasts.

Olja Grgić Chavez , 2022

This thesis investigated determinants of different maturational outcomes defined through skeletal and dental phenotypes. It was conducted in the Generation R Study, a prospective cohort of healthy children living in Rotterdam. Studies it included are comprised in four Chapters. Briefly, Chapter 2 focused on the ancestral effect on skeletal maturation and fracture risk in children. It also expanded to the effect of bone geometry and bone mineral density on pediatric fracture risk. Chapter 3 investigated determinants of two novel means in pediatric bone health assessment – namely bone health index and panoramic mandibular and mental index-. Further, Chapter 4 elucidated genetic architecture of healthy skeletal and dental maturation by means of genome-wide association study (meta-analysis) approach. Lastly, Chapter 5 focused on the relationship between skeletal and dental maturation as two distinct approaches when evaluating physiological age in developing children.

Stan Ursem , 2021

In this thesis, we researched several aspects of the hormones PTH (parathyroid hormone), FGF23 (fibroblast growth factor 23) and vitamin D. We studied the possibilities and limitations of a new method measuring only non-oxidized (bio-active) PTH in different (clinical) studies. In addition, we studied the relation between the bone-derived FGF23 and glucose metabolism. Lastly, we investigated in randomized controlled trials what the effect of vitamin D supplementation is on its metabolism.

Elisa de Koning, 2020

Depressieve klachten en verminderd lichamelijk functioneren komen vaak voor op oudere leeftijd. Daarnaast heeft ongeveer 50% van de ouderen een lage vitamine D spiegel. Vitamine D speelt een essentiële rol in de vorming en het behoud van gezonde botten. Echter, studies suggereren dat vitamine D tevens aangrijpingspunten heeft in o.a. de hersenen en de spieren.
Dit proefschrift onderzocht de relatie tussen vitamine D en het emotioneel en lichamelijk functioneren bij ouderen. Hierbij maakten we gebruik van gegevens van de Longitudinal Aging Study Amsterdam (LASA). Tevens hebben we de D-Vitaal studie opgezet: een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd interventieonderzoek.
Uit de LASA studies bleek dat een lage vitamine D spiegel geassocieerd is met depressieve klachten in bepaalde subgroepen. Daarnaast vonden we dat een lage vitamine D spiegel niet geassocieerd is met angstklachten, maar wel met een hogere sterfte.
Met de D-Vitaal studie onderzochten we of vitamine D suppletie depressieve symptomen en functionele beperkingen (bijv. moeite met (trap)lopen of opstaan uit een stoel) kon verminderen bij een groep kwetsbare 60-plussers. Hoewel de suppletie de vitamine D spiegel deed stijgen, had het geen relevant effect op de stemming of het lichamelijk functioneren van de deelnemers.
De resultaten van dit proefschrift impliceren dat het effect van vitamine D op de door ons onderzochte uitkomsten gering is. Echter, het is van groot belang te allen tijde een vitamine D tekort te voorkomen, omdat een lage vitamine D spiegel diverse (o.a. bot-gerelateerde) gezondheidsrisico’s met zich meebrengt.

Andrea Brum, 2020

Dit proefschrift presenteert een aantal nieuwe bevindingen op het gebied van bot biologie met behulp van een combinatie van bio-informatica, genomische- , moleculaire- en proteomische benaderingen, en benadrukt de complexiteit van de biologie en studie van osteoblastdifferentiatie. De beschreven resultaten omvatten de ontdekking van een aantal factoren die de osteoblastdifferentiatie beïnvloeden, inclusief de Connectivity Map-geïdentificeerde verbindingen: parbendazol, withaferine A, calciumfolinaat, amylocaïne en salbutamol, en de osteoblast-afstammingsspecifieke genen: CLIC3 en MUC1; deze bevindingen openen nieuwe wegen op het terrein van de bot biologie voor ontwikkeling van bot anabole therapieën. Bovendien is het belang van het cytoskelet bij het reguleren en beïnvloeden van osteoblastdifferentiatie benadrukt.

Maaike Schilperoort, 2020

Chronische metabole aandoeningen zoals hart- en vaatziekten en osteoporose komen vaker voor bij mensen met een verstoord circadiaan ritme, bijvoorbeeld als gevolg van het werken in nachtdiensten. Dit proefschrift geeft inzicht in de rol van de biologische klok in de ontwikkeling van deze metabole aandoeningen.
Wij ontdekten een sterk een sterk dag-nachtritme in genexpressie in het bot van muizen, wat verstoord werd door wisselingen in de licht-donkercyclus. Herhaaldelijke wisselingen in licht-donkercyclus leidden tot een verminderde botaanmaak, afwijkingen in de botstructuur en een verhoogde botverkalking, wat mogelijk het verhoogde risico op botbreuken in mensen met een verstoorde biologische klok kan verklaren.
Hiernaast hebben wij onderzocht of een verstoord ritme in glucocorticoïd hormoon ook kan bijdragen aan de ontwikkeling van osteoporose. Platlegging van het corticosteron ritme in muizen resulteerde in een verhoogde botafbraak ten opzichte van de botaanmaak, waardoor de totale hoeveelheid bot en de botsterkte afnam. Deze resultaten tonen aan dat een verstoord ritme in glucocorticoïd hormoon inderdaad het risico op osteoporose kan verhogen.
Samenvattend hebben de studies in dit proefschrift ons meer inzicht gegeven in de ontwikkeling van metabole aandoeningen in het nog steeds toenemende aantal mensen dat te maken heeft met ritmeverstoringen. Vervolgonderzoek zal zich moeten richten op de ontwikkeling van effectieve preventie- en behandelopties om ziekte in mensen met een verstoorde biologische klok tegen te gaan.

Rachida Rafiq, 2020

In dit proefschrift hebben we de rol van vitamine D in inflammatie, longfunctie en COPD onderzocht. In het eerste deel van dit proefschrift onderzochten we in een grote populatiestudie de relatie tussen vitamine D en inflammatie, en de rol van vet hierin. We vonden dat lagere vitamine D-waardes in het bloed gerelateerd zijn aan een het hebben van een grotere hoeveelheid buikvet. Ook vonden we dat de relaties tussen vitamine D-waarden en inflammatiemarkers voor een groot deel verklaard werden door vetmaten. Deze bevindingen suggereren een belangrijke rol van vetweefsel in het vitamine D-metabolisme. In het tweede deel van dit proefschrift onderzochten we de relatie tussen vitamine D-waarden en longfunctie in twee verschillende populatiestudies. In de eerste studie vonden we dat lagere vitamine D-waarden geassocieerd zijn met een slechtere longfunctie in deelnemers met obesitas, maar niet in deelnemers zonder obesitas. Ook vonden we dat lagere vitamine D-waarden geassocieerd zijn met meer luchtweginflammatie. In de tweede studie vonden we echter geen verschil voor BMI, maar wel voor geslacht. In deze studie hebben we ook gekeken of fysieke functie en inflammatie en mogelijke verklaring zijn van deze relatie. Zowel fysieke functie als inflammatie bleken geen mediator te zijn in de associatie. De verschillen tussen de resultaten van deze twee studies konden we niet volledig verklaren. In het laatste deel van dit proefschrift onderzochten we de rol van vitamine D op kwaliteit van leven en in patiënten met COPD. We vonden dat lagere vitamine D-waarden geassocieerd waren met lagere scores op kwaliteit van leven. Deze relatie bleek voor een groot deel verklaard te worden door fysieke functiescore, aantal chronische ziekten en depressieve symptomen. In onze pilot trial onderzochten we het effect van vitamine D-suppletie in COPD-patiënten met een vitamine D-tekort. Vitamine D-suppletie bleek geen effect te hebben op fysieke functie en ademhalingsspierkracht. De resultaten van deze studie werden meegenomen in een meta-analyse samen met twee andere trials. In deze studie werd het effect van vitamine D-suppletie op het aantal exacerbaties onderzocht. Uit deze studie bleek dat vitamine D-suppletie geen effect had op het aantal exacerbaties in de totale populatie, maar wel in patiënten met een lage vitamine D-waarde (<25 nmol/). Tot slot beschrijft dit proefschrift ook de opzet van de PRECOVID-studie, die momenteel nog loopt. In deze trial zijn de bevindingen uit de voorgaande studies meegenomen. Deze studie zal hopelijk meer duidelijkheid verschaffen over het effect van vitamine D-suppletie in patiënten met COPD.

Bas Majoor, 2018

Fibrous Dysplasia

Fibrous dysplasia (FD) is a rare and ubiquitous disorder, with a very wide clinical spectrum with different distribution and evolution of skeletal lesions over time, variable symptoms and impairment in function and Quality of Life (QoL), and a wide potential range of extra-skeletal manifestations: no two FD patients are alike. This thesis addresses the heterogeneity of FD, grouping the study of interesting and important topics related to this disorder. The first three chapters point out that FD patients: frequently have pain, especially those with lesions of the lower extremities and ribs; have impaired QoL compared to the general Dutch population; and may demonstrate negative illness perceptions. The second part focuses on extraskeletal manifestations of FD, providing new insights on the prevalence, characteristics and surgical outcomes of the extremely rare Mazabraud syndrome in a collaborative study of the European-Musculo-Skeletal-Oncology-Society. Results from a combined study with the NIH in Bethesda (US) demonstrate an increased risk for women with FD to develop breast cancer, importantly at a younger age than the general population. This risk is higher in women with lesions of the thorax and may be related to local distribution of the GNAS-mutation. Part III discusses the surgical treatment of FD, introducing a patient tailored treatment algorithm for the surgical management of the proximal femur, using allogeneic bone grafting, angled blade plates or intramedullary nailing according to the specific characteristics of the patient. The next chapter addresses characteristics, risk factors for fracture and treatment outcomes of FD lesions of the humerus. The last part involves the medical treatment of FD, demonstrating good outcomes in the majority of polyostotic FD patients after long-term treatment with bisphosphonates. However, in the more severely affected patients the effect of bisphosphonates might be insufficient, in which case there may be a role for treatment with three-monthly injections of denosumab. In conclusion, in line with its heterogeneity, FD is associated with a wide clinical spectrum of symptoms, leading to decreased mobility and function and significantly impairing QoL. Available surgical and medical therapeutic options should be delivered in a patient-tailored, individualized manner, with full knowledge of their limitations to ensure optimal outcomes

Greetje Renders, 2017

Verrassende invloed geneesmiddelen gewrichtsziektes op kaakgewrichtsbot

In een gezond gewricht werken kraakbeen en het onderliggende bot samen om de krachten goed te verdelen. Ze zijn van elkaar afhankelijk en alleen in staat om de verwachte biomechanische functies uit te voeren dankzij wederzijdse ondersteuning op het niveau van macro-structuur tot aan micro-structuur. Veranderingen in een van deze weefsels kan leiden tot het ontstaan van ziektes in het andere weefsel en visa versa. Een dergelijke afhankelijkheid wordt verondersteld een rol te spelen bij het ontstaan van de gewrichtsziekte osteoartritis. Voor onderzoek naar deze veranderingen in het botweefsel wordt vaak gebruik gemaakt van driedimensionale rontgentechnieken (CT). Greetje Renders gebruikte een microCT techniek om onder andere de invloed van bisfosfonaten op het kaak- en kniegewricht van de muis te onderzoeken. Bisfosfonaten zijn anti-botafbraak geneesmiddelen voor de preventie en behandeling van gewrichtsaandoeningen zoals: osteoartritis en osteoporose. Ze ontdekte dat het gebruik van deze medicatie een opmerkelijke invloed had op het bot. In het kaakgewricht ging het bot meer groeien maar verkalkte niet; iets wat in botten van de ledematen wel plaatsvindt. Een fenomeen dat nooit eerder beschreven is en waarvan we de mogelijke biologische en/of biomechanische gevolgen nog niet kennen.